خلفية المرض:يشير السرطان إلى مجموعة من الأمراض التي يسببها نمو الخلايا غير المنضبط. في الوقت الحالي ، تهدف العلاجات القائمة على تقنية تصويب الجينات(كريسبر) بشكل أساسي إلى علاج سرطانات الدم مثل اللوكيميا وسرطان الغدد الليمفاوية. كما تم الانتهاء مؤخرًا من تجربة في الصين لنوع من سرطان الرئة.استراتيجية العلاج:- يتم تغطية الخلايا التائية ، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء الضرورية لاستجابة الجهاز المناعي ، في المستقبلات التي تتعرف على الخلايا الأخرى على أنها آمنة أو مهددة. يقومون بدوريات في الجسم ، ويقتلون الخلايا الأجنبية أو الخطرة ، أو يجندون خلايا أخرى للمساعدة. في العلاج المناعي CAR-T ، يقوم الباحثون بهندسة الخلايا التائية للمريض وراثيًا بحيث يكون لها مستقبل يتعرف على الخلايا السرطانية للمريض ، ويطلب من الخلايا التائية مهاجمتها. يتم تنظيم جهاز المناعة بشكل كبير لتجنب مهاجمة الخلايا السليمة. تعمل بعض مستقبلات الخلايا التائية "كنقاط تفتيش" تحدد ما إذا كانت الاستجابة المناعية ستحدث أم لا. عندما يتلامس مستقبل PD-1 من الخلية التائية مع جزيء يسمى PD-L1 على خلية أخرى ، فإنه يتصل بأنه خلية "آمنة" وتتركها الخلية التائية بمفردها.غالبًا ما يتم إخفاء الخلايا السرطانية في إشارات الأمان الجزيئية هذه ، مما يخدع الخلايا التائية الدورية لتجاهلها. يستخدم الباحثون تقنية تصويب الجينات(كريسبر) لتعديل جين PD-1 في الخلايا التائية لمنعها من صنع مستقبلات PD-1 وظيفية حتى لا تنخدع الخلايا السرطانية. يُعرف نهج العلاج المناعي هذا باسم تثبيط نقطة التفتيش ، وغالبًا ما يستخدم جنبًا إلى جنب
بالنسبة لهذه العلاجات ، يقوم الباحثون بجمع الخلايا التائية من دم المريض وهندستها في المختبر. ثم يعيدونها إلى مجرى دم المريض عن طريق الوريد. نظرًا لأن هذا العلاج يعتمد على التحرير خارج الجسم الحي ، فمن السهل توصيل أدوات تحرير الجينوم إلى الخلايا المستهدفة. تمت الموافقة على استخدام العلاج CAR-T في علاج سرطانات الدم في عام 2017. في متناول الجميع على نطاق واسع. السنوات القادمة.التجارب السريرية الحالية تصويب الجينات(كريسبر) في عام 2016 ، أصبح مريض سرطان الرئة أول شخص في العالم يعالج بعلاج تصويب الجينات(كريسبر): تم حقن هذا المريض بخلايا تائية معدلة PD-1 في تجربة إكلينيكية صينية. تم الانتهاء من هذه التجربة السريرية الأمريكية باستخدام العلاجات المناعية القائمة على تصويب الجينات(كريسبر) للسرطان. العديد من التجارب السريرية الأخرى التي تستخدم العلاجات المناعية القائمة على تصويب الجينات(كريسبر) ، وخاصة لعلاج سرطانات الدم ، لا تزال جارية.في الدراسة الصينية ، عالج باحثون في مستشفى غرب الصين بجامعة سيتشوان 12 مريضًا بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة بخلايا تائية معدلة من نوع PD-1. لم يشمل هذا النهج CAR-T ، لأنه ليس خيارًا حاليًا لسرطان الرئة. كانت الأهداف الرئيسية لهذه الدراسة هي اختبار ما إذا كان العلاج آمنًا ، وله آثار جانبية يمكن تحملها ، وما إذا كان قد تسبب في استجابة مناعية خطيرة.
في أبريل 2020 ، نُشرت نتائج هذه التجربة في مجلة Nature Medicine. النتائج المبلغ عنها تشمل: كان العلاج آمنًا وله آثار جانبية مقبولة مثل الحمى والطفح الجلدي والتعب. تم العثور على التعديل المطلوب في متوسط 6٪ من الخلايا التائية / المريض قبل إعادة التسريب إلى المريض. لوحظت التأثيرات غير المستهدفة - التغييرات غير المرغوب فيها في أماكن مختلفة من الجينوم - بتردد منخفض وكانت في الغالب في أجزاء من الجينوم لا ترمز للبروتينات. كانت التأثيرات على الهدف - التغييرات غير المرغوب فيها في الموقع المستهدف - أكثر شيوعًا (متوسط 1.69٪). تم العثور على الخلايا التائية المعدلة في 11 من أصل 12 مريضًا بعد شهرين من التسريب ، وإن كان بمستويات منخفضة. المرضى الذين لديهم مستويات أعلى من الخلايا المعدلة لديهم تطور أقل للمرض.اقرأ أكثر: سلامة وجدوى الخلايا التائية المعدلة بواسطة تصويب الجينات(كريسبر) في المرضى المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة المقاومة للحرارة - Yu et al. ، Nature Medicine،أول تجربة للخلايا التائية المعدلة بواسطة تصويب الجينات(كريسبر) في سرطان الرئة - لاسي وفريتا ، الاتجاهات في الطب الجزيئي
أول تجربة علاجية قائمة على تصويب الجينات(كريسبر) في الولايات المتحدة جمعت بين نهجي العلاج المناعي CAR-T و PD-1 ، باستخدام تقنية تصويب الجينات لتحرير ما مجموعه ثلاثة جينات. بدأت دراسة المرحلة الأولى هذه ، التي تديرها جامعة بنسلفانيا بالاشتراك مع معهد باركر ، في التوظيف في عام 2018 واكتملت في فبراير 2020. مثل التجربة الصينية ، كانت الأهداف هي تحديد ما إذا كان العلاج آمنًا وله آثار جانبية مقبولة وليس لعلاج المرضى. تم علاج مريضين متطوعين مصابين بسرطان خلايا الدم البيضاء المتقدم (المايلوما) والآخر مصاب بسرطان العظام النقيلي (ساركوما). النتائج المبلغ عنها هي:
ان العلاج آمنًا للإدارة وله آثار جانبية مقبولة.
الخلايا التائية في نخاع العظام وظلت عند مستويات مستقرة لمدة تسعة أشهر من الدراسة.
أظهرت خزعات الورم أن الخلايا التائية قادرة على اكتشاف الأورام واختراقها.
نادرا ما لوحظت آثار خارج الهدف. ولكن ، لوحظت التغييرات غير المرغوب فيها في الموقع المستهدف بشكل متكرر ، حيث أظهرت 70 ٪ من الخلايا طفرة واحدة على الأقل في الموقع المستهدف أو بالقرب منه أثناء التصنيع. بعد التسريب وبمرور الوقت في المرضى ، انخفضت النسبة المئوية للخلايا ذات الطفرات.اقرأ أكثر: الخلايا التائية المصممة بتقنية تصويب الجينات في مرضى السرطان المقاوم للعلاج - Stadtmauer et al.، Science تشير هذه الدراسات مجتمعة إلى أن العلاج CAR-T المصمم بواسطة تصويب الجينات قد يكون خطًا واعدًا من العلاج: فهو آمن ، والآثار الجانبية مقبولة ، والعلاج لا يسبب تفاعلًا مناعيًا قويًا. لم يقدم أي من العلاجين علاجًا ، لكن الهدف من هذه الدراسات كان فقط لمعرفة ما إذا كان العلاج آمنًا ويجب تطويره بشكل أكبر للعلاج وليس لعلاج المرض. كمحاولتين أولى ، حققت كلتا التجربتين أهدافهما المتمثلة في إظهار السلامة والتحمل.يقول هوشستراسر: "الشيء المثير للاهتمام حقًا هو أن الدراسة الأمريكية أظهرت بالفعل نسبة مئوية من عمليات إعادة الترتيب الجينومية الكبيرة التي يخشاها الناس. "لكن النسبة المئوية للخلايا التي تحتوي على هذه التغييرات انخفضت بالفعل بمرور الوقت. يبدو أن الخلايا التي لديها هذه الأنواع من الطفرات كانت تموت أو تتنافس مع الخلايا الأخرى. لذلك ، يبدو أن الخلايا التي لا تريدها في الجسم لم تكن في الواقع ملتصقة بالجسم ، والتي كانت مفاجأة بالنسبة لي ومشجعة للغاية ".
ما الذي يجب مراقبته؟!!وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بالفعل على علاجات CAR-T ومثبطات مسار PD-1 التي لا تستخدم تعديل الجينوم. هذا سبب للتفاؤل: لقد تم بالفعل عمل إثبات المبدأ لهذه العلاجات بنجاح.وفقًا لـ Hochstrasser ، "لم تكن كفاءة التحرير - بمعنى النسبة المئوية للخلايا التي تم تعديلها بالفعل - رائعة في أي من التجربتين. ولكن تمت الموافقة على هذه التجارب منذ سنوات ، وتم إجراؤها باستخدام التكنولوجيا من عام 2016. كان هناك العديد من التطورات في التكنولوجيا منذ ذلك الحين. لذا ، فهو دليل مهم على المفهوم المتعلق بالسلامة الفورية وقابلية العلاج للعلاج ، وسيتعين علينا معرفة ما إذا كان بإمكانهم زيادة كفاءة التصويب للجينات ".باستخدام تقنيات أكثر فاعلية متوفرة الآن ، هل ستكون كفاءة التحرير أعلى؟ وبكفاءة تحرير أعلى ، هل يعمل التثبيط الجيني لنقاط التفتيش بشكل جيد أم أفضل من عقاقير حجب نقاط التفتيش؟ سيتم تحرير PD-1أن تكون أكثر فعالية من علاجات الأجسام المضادة التي تعطل PD-1؟ يجب أن يجيب البحث المستقبلي على هذه الأسئلة.
3- امراض العين
خلفية المرض:يعد( Leber Congenital Amaurosis (LCA السبب الأكثر شيوعًا لعمى الأطفال الوراثي ، و LCA10 هو الشكل الأكثر شيوعًا لـ LCA. يتسبب هذا المرض ، الناجم عن طفرة نوكليوتيد واحدة في جين مستقبِل للضوء ، في فقدان شديد للرؤية أو عمى خلال الأشهر القليلة الأولى من الحياة.تقوم الخلايا المستقبلة للضوء في العين بتحويل الضوء إلى إشارات عصبية تنتقل إلى الدماغ. في LCA10 ، تعني الطفرة في جين مستقبِل للضوء أن الخلايا تصنع نسخة مختصرة معيبة من بروتين مهم. هذا البروتين المعيب يجعل الخلايا المستقبلة للضوء معطلة. يمكن للمرضى الذين يعانون من LCA10 تلقي الضوء للعين ، لكن خلايا المستقبلات الضوئية المختلة لا يمكنها إرسال رسائل إلى الدماغ. بدون التواصل بين العين والدماغ ، يعاني المرضى من فقدان البصر أو العمى.استراتيجية العلاج يُحدث علاج تصويب الجينات لـ LCA10 تغييرًا في جين المستقبل الضوئي الخاطئ للمريض بحيث يصنع مرة أخرى بروتينًا وظيفيًا بالحجم الكامل بدلاً من النسخة القصيرة المكسورة. إذا تم تحرير عدد كافٍ من الخلايا لإنتاج البروتين الصحي ، فمن المتوقع أن يستعيد المرضى الرؤية.
يتلقى المرضى المتطوعون جرعة واحدة من علاج تصويب الجينات(كريسبر) عن طريق الحقن مباشرة في العين. يحتوي الحقن على فيروس غير ممرض (AAV) يحمل بروتين Cas9 و RNA المرشد له. غالبًا ما تستخدم الفيروسات في العلاج الجيني وتحرير الجينوم لأن لديها قدرة طبيعية على الوصول إلى الخلايا. بالنسبة لعلاج LCA10 ، تم تصميم الناقل الفيروسي بحيث يكون العلاج نشطًا فقط في الخلايا المستقبلة للضوء. يختلف هذا النهج عن تلك التي يتم اختبارها للكشف عن السرطان واضطرابات الدم لأنه علاج في الجسم الحي ، مما يعني أن تعديل الجينوم يحدث داخل جسم المريض. بالمقارنة مع التحرير خارج الجسم الحي ، فإن التحرير في الجسم الحي ينطوي على المزيد من التحديات ومجموعة مختلفة من المخاطر. أحد أكبر المخاطر هو أن أدوات التوصيل الفيروسي أو مكونات تحرير الجينوم ستثير ردود فعل مناعية خطيرة لدى المريض. التحدي الكبير الآخر هو التأكد من أن إنزيمات تصويب الجينات لا تبقى لفترة طويلة ، لأن ذلك من شأنه أن يمنحها فرصة أكبر للتقطيع في الأماكن غير المرغوب فيها في الحمض النووي.
قد تشعر بالحساسية عند التفكير في الإبر بالقرب من مقل العيون ، لكن العين هي في الواقع عضو مثالي للتحرير في الجسم الحي. إنه صغير ، لذا فهو لا يتطلب سوى جرعة واحدة وعلاج صغير الحجم. تتمتع العين بفاعلية مناعية أقل من معظم الأنسجة ، مما يقلل من احتمالية حدوث تفاعل مناعي خطير. نظرًا لاحتواء العين نسبيًا ، فمن غير المحتمل أن تنتقل مكونات تصويب الجينات(كريسبر) إلى أجزاء أخرى من الجسم ، لذلك هناك خطر أقل لتعديل الجينوم غير المرغوب فيه أو الاستجابات المناعية في الأنسجة الأخرى. في التجارب التي أجريت على نموذج الفأر لـ LCA مع الطفرة نفسها ، وجد الباحثون أن حوالي 10٪ من الخلايا أظهرت التعديل المطلوب - يُعتقد أن هذه هي النسبة المئوية اللازمة لتحسين الرؤية. أظهر العلاج القليل من الآثار الجانبية في النماذج الحيوانية ، وأظهرت الدراسات التي أجريت على خلايا الشبكية البشرية عدم وجود آثار غير مستهدفة في أكثر من 100 موقع مع تسلسل مماثل.
التجربة السريرية الحالية تصويب الجينات:هذه هي أول تجربة علاجية بتقنية تصويب الجينات في الجسم الحي ، مما يعني أنها المرة الأولى التي يتم فيها استخدام تقنية تصويب الجينات لتعديل جينات شخص ما داخل جسمه. تم إعطاء أول مريض متطوع في هذه الدراسة ، برعاية Editas Medicine ، جرعة منخفضة من العلاج في مارس 2020. اكتملت جرعات جميع المرضى في المجموعة الأولى بجرعة منخفضة بحلول نوفمبر 2020. مجموعة جرعة متوسطة من المتوقع أن يتم علاجه قريبًا. لم يتم الافراج عن نتائج حتى الان.ما الذي يجب مراقبته سيحتاج الباحثون إلى متابعة المرضى عن كثب لمعرفة ما إذا كانت الخلايا الأخرى غير الخلايا المستقبلة للضوء التي يستهدفونها قد تأثرت ، أو إذا كان لدى المرضى ردود فعل مناعية تجاه العلاج. تتضمن أسئلة البحث الرئيسية الأخرى: ما هي النسبة المئوية للخلايا التي سيتم تحريرها بشكل فعال؟ هل يكفي أن يستعيد المريض بصره؟
إذا نجح العلاج ، فستكون هذه أول تجربة تؤدي إلى إصلاح مباشر لمرض وراثي. تعمل العلاجات الجينية التقليدية ، مثل تلك المستخدمة في حالات نقص المناعة المشترك الشديد ، والمعروف باسم "مرض الفقاعة" ، عن طريق إضافة جين إضافي - وليس عن طريق إصلاح الجين المعيب. وبالمثل ، فإن العلاجات الأولى القائمة على تصويب الجينات لـ SCD وبيتا ثلاسيميا لا تصلح الطفرة الأصلية المسببة للمرض. سيكون النجاح في هذه التجربة خطوة كبيرة إلى الأمام في الطب الوراثي
للمزيد النص الاصلي
https://innovativegenomics.org/news/تصويب الجينات-clinical-trials-2021/
Post A Comment: