خلفية المرض:- التهابات المسالك البولية (UTIs) هي عدوى شائعة تسبب أكثر من ثمانية ملايين زيارة لمقدمي الرعاية الصحية كل عام. تحدث عدوى المسالك البولية عندما تأخذ البكتيريا التي لا ينبغي أن تكون موجودة في المثانة أو الكلى أو الأنابيب التي تربط المثانة بالكلى أو الأنبوب الذي يخرج من خلاله البول من الجسم. عادة ما تكون الإشريكية القولونية ، وهي بكتيريا برازية شائعة ، هي الجاني. تعد عدوى المسالك البولية أكثر شيوعًا عند النساء لأسباب تشريحية.تسبب عدوى المسالك البولية إحساسًا حارقًا أثناء التبول والحاجة إلى التبول بشكل متكرر. بالإضافة إلى الانزعاج ، يمكن أن تصبح خطيرة إذا أثرت على الكلى أو إذا دخلت البكتيريا إلى مجرى الدم. يتم علاج معظمها بسهولة من خلال دورة قصيرة من المضادات الحيوية ، ولكن في بعض الأحيان تكون المضادات الحيوية غير فعالة أو تتكرر العدوى. يشار إلى هذا باسم التهاب المسالك البولية المزمنة.
استراتيجية العلاج صورة الملتهمة الزرقاء،هيكل عاثرة مشترك.هذا العلاج عبارة عن مزيج من ثلاث عاثيات مع كريسبر(تصويب الجينات) كاس 3 لمهاجمة جينوم السلالات الثلاث من الإشريكية القولونية المسؤولة عن حوالي 95٪ من عدوى المسالك البولية. تدمير الجينوم يقتل البكتيريا.الجراثيم ، أو العاثيات(البكتريوفاج) باختصار ، هي فيروسات تهاجم البكتيريا. عادة ما يعملون عن طريق حقن موادهم الجينية في البكتيريا واستخدام البكتيريا كمصنع لإنتاج المزيد من العاثيات(البكتريوفاج)(الفيروسات) في النهاية ، سوف تنفجر البكتيريا وتموت لأنها تطلق المزيد من نسخ العاثية. يتم تطوير العاثيات(البكتريوفاج) لاستخدامها ضد الالتهابات البكتيرية ، وقد حظيت بمزيد من الاهتمام مؤخرًا حيث أصبحت مقاومة المضادات الحيوية تهديدًا رئيسيًا للصحة العامة.في هذا العلاج ، تم تصميم الفيروسات لتكون أداة أكثر قوة ضد الإشريكية القولونية. بالإضافة إلى التأثير الطبيعي للعاثيات التي تقتل البكتيريا ، تحتوي هذه العاثيات(البكتريوفاج) على كريسبر(تصويب الجينات)-كاس 3(أداة تصويب الجينات بروتين رقم 3) في جينومها. في حين أن بروتين Cas الأكثر شهرة Cas9 يقوم بقطع دقيق في مكان واحد ، فإن Cas3 يمزق الحمض النووي في مناطق الجينات المستهدفة للعثور عليه. في هذا العلاج ، تم تصميم نظام تصويب الجينات-Cas3 لاستهداف جينومات سلالات الإشريكية القولونية المستهدفة وإتلافها عن طريق تمزيق أجزاء من الحمض النووي. في التجارب التي أجريت على الخلايا المعزولة وفي التجارب على الحيوانات ، فإن إضافة تصويب الجينات-Cas3 تجعل العاثيات(البكتريوفاج) أكثر فاعلية في قتل الإشريكية القولونية. تخطط Locus Biosciences لإيصال العلاج مباشرة إلى المثانة عن طريق الحقن.
التجربة السريرية الحالية تصويب الجينات:- هذه أول تجربة تستخدم علاجًا قائمًا على كريسبر(تصويب الجينات) لعلاج العدوى. إنها أيضًا أول تجربة تستخدم بروتين Cas3 ، الذي يستهدف امتدادات أطول من الحمض النووي للتدمير ، بدلاً من Cas9 ، الذي يقوم بقطع دقيق في مكان واحد.تم اعتبار العاثيات(البكتريوفاج) علاجًا محتملاً مضادًا للبكتيريا منذ أن تم التعرف عليها لأول مرة منذ حوالي 100 عام. أدى اكتشاف المضادات الحيوية مثل البنسلين بعد فترة وجيزة ، بالإضافة إلى صعوبة الحصول على براءات العاثيات(البكتريوفاج) ، إلى الحد من تطوير واختبار علاجات العاثيات(البكتريوفاج). في ذلك الوقت ، تم استخدام العاثيات(البكتريوفاج) من حين لآخر من قبل الأطباء لما يُعرف باسم "العلاج الرحيم". يحدث تعاطي المسكنات الرحيم أو العلاج الرحيم عندما يتم استخدام دواء أو علاج غير مصرح به لعلاج مريض مصاب بمرض خطير كملاذ أخير في حالة عدم وجود علاجات أخرى. تم نشر ما لا يقل عن 25 تقرير حالة عن العلاج بالعاثيات(البكتريوفاج) الرحيم خلال العشرين عامًا الماضية. تدعي بعض الحالات النجاح في شفاء المرضى ، لكن التقارير تستخدم لاقمات مختلفة بكميات مختلفة لحالات مختلفة - ستكون التجارب السريرية ضرورية لتقييم سلامة وفعالية علاجات العاثيات(البكتريوفاج) بشكل منهجي.
نظرًا لأن مقاومة المضادات الحيوية التقليدية مثل البنسلين تصبح تهديدًا رئيسيًا للصحة العامة ، فهناك اهتمام متزايد بتطوير واختبار علاجات العاثيات(البكتريوفاج). يمكن أن تكون العاثيات(البكتريوفاج) من بعض النواحي أفضل من المضادات الحيوية الفعالة ، لأن كل فجوة تقتل عادة بكتيريا معينة فقط. لذلك ، بدلاً من العلاج بمضاد حيوي مدمر للبكتيريا الصحية أيضًا ، فإن العلاج بالعاثيات(البكتريوفاج) يكون بشكل مثالي أكثر استهدافًا ودقة. بالإضافة إلى الابتكارات التي تستخدم تقنية كريسبر(تصويب الجينات) ، تعد هذه التجربة مهمة لأنها واحدة من أولى التجارب السريرية القليلة التي يتم التحكم فيها جيدًا لعلاج العاثيات(البكتريوفاج) ، والأولى التي تجمع بين نظام كريسبر(تصويب الجينات) وعلاج العاثيات(البكتريوفاج). بدأت Locus Biosciences في تجنيد متطوعين من المرضى في الولايات المتحدة في نهاية عام 2019 ، وأكملت المرحلة الأولى من تجربتهم في فبراير 2021. وذكرت Locus Biosciences أن نتائج التجربة دعمت سلامة العلاج الجديد وتحمله ، دون أي علاقة بالعقاقير. الآثار السلبية. يمكنك معرفة المزيد في هذه المقابلة مع جوزيف نيكسون من Locus Biosciences.
ما الذي يجب مراقبته كانت التجربة المكتملة هي المرحلة الأولى ، مما يعني أنها صممت بشكل أساسي لاختبار ما إذا كان العلاج آمنًا وله آثار جانبية يمكن تحملها ، وليس مدى فعالية العلاج. ومع ذلك ، تشير نتائج التجربة إلى أن العلاج يمكن أن يقلل من مستوى الإشريكية القولونية في مثانة المرضى المصابين. تخطط Locus Biosciences للمضي قدمًا في تجارب الفعالية البشرية في المرحلة الثانية ، لكنها لم تعلن عن موعد بعد.تهتم ميغان هوشستراسر ، خبيرة كريسبر(تصويب الجينات) ، بما قد تكشفه التجربة عن بروتين Cas3: "Cas3 يشبه جزازة العشب التي تحرث عبر الحمض النووي وتقطعه. من ناحية أخرى ، يقوم Cas9 بعمل كسر مزدوج في الحمض النووي. يجب قتل البكتيريا بأي نوع من الضرر ، ولكن ربما يمكن لـ Cas3 أن يمنع بشكل أفضل أي ناجين شديدين تمكنوا بطريقة ما من إصلاح قطع Cas9. لكن سأكون فضوليًا لمعرفة ما إذا كان هناك اختلاف ، لأنه جزء من نظام ضخم قد يكون من الصعب تقديمه في سياقات أخرى ".
5- مرض نادر يحتوي على البروتين:-عملية الداء النشواني ، الهدف الحالي لتجربة سريرية لـ تصويب الجينات خلفية المرض الداء النشواني الوراثي ترانستيريتين (hATTR) هو مرض قاتل تسببه طفرات في حرف DNA واحد في الجين TTR.عندما يتحور جين TTR ، ينثني البروتين الذي يصنعه بطريقة خاطئة. تلتصق البروتينات المطوية بشكل غير صحيح معًا وتشكل كتلًا تسمى الألياف النشوية ، في عملية تسمى الداء النشواني. تتراكم كتل البروتين في الأعضاء والأنسجة ، وتتداخل مع وظائفها الطبيعية. يؤثر ATTR أولاً على المرضى في مرحلة البلوغ المبكرة أو المتوسطة. تختلف الأعراض ، ولكن عادةً ما يكون لـ ATTR تأثيرات شديدة على الجهاز العصبي و / أو القلب. آلام الأعصاب وفقدان التحكم في الحركة ومشاكل الجهاز الهضمي وفقدان البصر والخرف وفشل القلب شائعة في ATTR. الآثار المترتبة على الجهاز العصبي و / أو القلب تقتل المرضى في النهاية.يحدث ATTR عادة بشكل عفوي ، ولكن بالنسبة لبعض المرضى ، ينتقل الجين المتحور من والديهم. هذا يؤدي إلى وراثي ATTR ، أو hATTR. HATTR هو مرض نادر يصيب حوالي 50000 شخص في جميع أنحاء العالم. غالبًا ما تكون الأشكال الوراثية للأمراض العصبية مفهومة بشكل أفضل من الحالات التلقائية لأنها أسهل في الدراسة. لدى ATTR أوجه تشابه مع أمراض عصبية أخرى تشمل اختلال البروتين والداء النشواني بما في ذلك مرض الزهايمر ومرض باركنسون.
نهج العلاج:- يستخدم هذا العلاج أدوات تصويب الجينات-Cas9 لتقليل كمية بروتين TTR المعيب الذي يصنعه الجسم. يعني TTR الأقل خللًا تكوينًا وتراكمًا أقل لتكتلات البروتين (الداء النشواني). يتم إعطاء العلاج بجرعة واحدة عن طريق الوريد.الهدف من علاج HATTR ليس إصلاح الجين: إنه تكسير الجين بحيث يتوقف المرضى عن صنع البروتين المعيب تمامًا. تقطع مكونات كريسبر(تصويب الجينات) جين TTR ، مما يؤدي إلى حدوث كسر مزدوج في الحمض النووي. بينما تحاول الخلية إصلاح الحمض النووي بدون قالب مصحح ، فإن محاولات الإصلاح تحور الجين أكثر. وعندما يتضرر الجين بشدة ، تتوقف الخلية عن صنع البروتين الذي يرمز إليه. يمثل إدخال مكونات كريسبر(تصويب الجينات) في الخلايا عقبة رئيسية أمام علاجات تصويب الجينوم في الجسم الحي. تستخدم العديد من العلاجات قيد التطوير الفيروسات لتوصيل مكونات تصويب الجينوم. ستكون هذه أول تجربة سريرية لعلاج كريسبر(تصويب الجينات)-كاس 9 يتم تقديمه في جسيمات نانوية دهنية. تحيط الدهون ، أو جزيئات الدهون ، بمكونات تحرير الجينات ، وهي قادرة على الوصول إلى الخلية.في النماذج الحيوانية ، تميل الجسيمات النانوية الدهنية إلى التراكم في الكبد. يصنع TTR بشكل أساسي في الكبد ، لذلك يستفيد الباحثون من هذا الاتجاه للوصول بالعلاج الطبيعي إلى المكان المطلوب. انظر البيانات قبل السريرية هنا.
التجربة السريرية الحالية تصويب الجينات:- هذه أول تجربة تستخدم الجسيمات النانوية الدهنية لتقديم علاج تصويب الجينوم. إنها أيضًا أول تجربة لتقديم مكونات تصويب الجينوم بشكل نظامي ، أي للجسم كله بدلاً من نوع واحد محدد من الخلايا أو الأنسجة.التجربة برعاية Intellia Therapeutics بالاشتراك مع Regeneron Pharmaceuticals. خضع المريض الأول لجرعة في نوفمبر 2020 في المملكة المتحدة. في الوقت الحالي ، يتم تجنيد المزيد من المرضى المتطوعين الذين يعانون من أعراض عصبية في المملكة المتحدة ، ويأملون في التوسع إلى بلدان أخرى. يخطط الباحثون لتسجيل ما يصل إلى 38 مشاركًا يعانون من أعراض عصبية في الجزء الأول من التجربة ، ثم التوسع لإدراج مرضى آخرين يعانون من أعراض قلبية.
ما الذي يجب مراقبته:- هذا هو أول علاج تجريبي لـ تصويب الجينات يتم إدارته بشكل منتظم لتحرير الجينات داخل جسم الإنسان. تقوم العلاجات الأخرى بتحرير أنواع معينة من الخلايا خارج الجسم ، ثم تعيدها بعد التعديل (مثل علاجات اضطرابات الدم والسرطان) أو توصيل علاجات تعديل الجينوم إلى أعضاء قائمة بذاتها (مثل علاج العمى الوراثي والتهاب المسالك البولية المزمنة) . تساعد هذه الإستراتيجيات في ضمان حدوث عمليات تصويب الجينوم فقط في الخلايا أو الأنسجة محل الاهتمام.أحد المخاوف القديمة بشأن علاجات تصويب الجينوم هو التأثيرات غير المستهدفة: التعديلات غير الصحيحة التي يتم إجراؤها بواسطة مكونات تصويب الجينوم. يعد هذا مصدر قلق بشكل خاص مع علاجات كريسبر(تصويب الجينات) التي تقدمها الفيروسات ، نظرًا لأن مكونات تصويب الجينوم قد تستمر في الخلية لفترة طويلة ، مما يمنحها فرصة أكبر لارتكاب أخطاء في تصويب الجينوم. يساعد تجنب التسليم الجهازي على تقليل المخاطر الكلية. في هذه التجربة ، يكون التسليم جهازيًا ، مما قد يؤدي إلى مخاطر كبيرة خارج الأهداف بسبب تعرض المزيد من الأنسجة. ومع ذلك ، يتم تقليل مخاطر التعرض لأن 1) تميل الجسيمات النانوية الدهنية إلى التجمع في الكبد ، وهو النسيج المهم في هذا المرض و 2) لا يتم استخدام أي فيروسات لتوصيل مكونات تصويب الجينوم. في النماذج الحيوانية من علاج HATTR الذي يتم تقديمه بواسطة الجسيمات النانوية الدهنية ، تمت إزالة مكونات تصويب الجينوم من الجسم في أقل من أسبوع ، مما قلل بشكل كبير من فرصة حدوث تأثيرات خارج الهدف. يشكل الإعطاء الجهازي لكواشف تصويب الجينوم أيضًا خطر إثارة رد فعل مناعي خطير. الأطباء سوفمراقبة المتطوعين المرضى عن كثب لهذه التفاعلات.
الكفاءة - بمعنى ، ما هي النسبة المئوية للخلايا التي يتم تحريرها - هو سؤال كبير. في الرئيسيات غير البشرية ، تحتاج فقط 35 أو 40٪ من خلايا الكبد إلى التعديل لتقليل مستويات TTR بما يكفي للحصول على فائدة علاجية. سيحتاج الباحثون إلى متابعة المرضى عن كثب لمعرفة النسبة المئوية لخلايا الكبد التي يتم تحريرها بشكل فعال ، والنسبة المئوية اللازمة لرؤية فائدة."سيكون تعليقًا على الجسيمات النانوية الدهنية وكيف أنها واعدة لتعديل الكبد" ، كما تقول خبيرة IGI تصويب الجينات ميجان هوشستراسر( (Megan Hochstrasser. "قد يكون موقفًا لا نحتاج فيه فعليًا إلى نسبة عالية جدًا من الخلايا لتعديلها للبدء في رؤية فائدة إيجابية للمريض ، والتي ستكون رائعة."الصورة الكبيرة: ما نأمل أن نتعلمه مجتمعة ، تساعد هذه التجارب السريرية تصويب الجينات العلماء على التعرف على أنواع تغييرات الحمض النووي التي تحدثها إنزيمات تصويب الجينات في الخلايا المختلفة ، بما في ذلك التغييرات غير المرغوب فيها خارج الهدف والتغييرات الإشكالية على الهدف ؛ الطريقة التي يتفاعل بها الجهاز المناعي مع أدوات كريسبر(تصويب الجينات) كاس ؛ ومدى نجاح طرق التسليم المختلفة. هذه التجارب ليست اختبارًا رئيسيًا لما يمكن أن تفعله كريسبر(تصويب الجينات) ، ولكن لمدى نجاحها في القيام بما تقوم به.
على مدار العام الماضي2020 ، كانت هناك أخبار مشجعة: يبدو أن فيكتوريا جراي وآخرين قد شفوا وظيفيًا من مرض فقر الدم المنجلي أو ثلاسيميا بيتا ، واستقرت الخلايا المعدلة في نخاع العظام ، مما يشير إلى إمكانية علاج طويل الأمد . لا تزال التجارب على علاجات السرطان في مراحل مبكرة ، لكن سلامة العلاجات وقابليتها للتحمل تبدو واعدة للمضي قدمًا في المزيد من تقنيات تصويب الجينوم الحالية. بدأت التجارب الجديدة هذا العام لتوسيع نطاق تطبيقات كريسبر(تصويب الجينات) وطرق التسليم.تفاوتت كفاءة تصويب الجينوم بين التجارب ، حيث كانت تلك التي بدأت مؤخرًا تتمتع بكفاءة أعلى. الاختلافات في التكنولوجيا - أدوات تصويب الجينات الأحدث أكثر كفاءة - وطرق التسليم هي المسؤولة عن هذه الاختلافات. يواصل الباحثون تطوير محرري تصويب الجينات جدد وتوسيع خيارات التسليم بهدف زيادة الكفاءة. أظهرت هذه الدراسات تعديلات غير مرغوب فيها على الخلايا ، بما في ذلك التأثيرات داخل وخارج الهدف. على المدى القصير ، لا يبدو أنها تسبب المشاكل. ولكن هل سيكون للتغييرات غير المرغوب فيها في الحمض النووي تأثيرات ذات مغزى على المرضى في المستقبل أو عند إعطائها لأتراب أكبر؟ وكيف ستقارن الآثار الجانبية المحتملة مع خطورة الأمراض التي يتم علاجها؟ سيتعين متابعة المرضى المتطوعين خلال السنوات القادمة للحصول على فهم أكثر اكتمالاً لملف تعريف الأمان لهذه العلاجات.
لقد بدأنا في رؤية المزيد من تصويب الجينوم في الجسم الحي مع إضافة تجارب UTI المزمنة و HATTR ، وتشير الأبحاث قبل السريرية إلى أن المزيد سيأتي في السنوات القادمة. يبرز علاج HATTR كأول علاج يتم إدارته بشكل جهازي: يتم تسليم العلاجات الأخرى في الجسم الحي مباشرة إلى أعضاء محددة محتواة ، أو يتم تحرير الخلايا خارج الجسم ثم إعادتها إلى المريض. يعد الإدخال المنهجي لمكونات تصويب الجينوم تقدمًا كبيرًا ، وسنراقب هذا عن كثب. العامل المشترك بين التجارب السريرية الحالية لـ تصويب الجينات هو خيارات توصيل أسهل. يعد الحصول على العلاجات في المكان الذي يحتاجون إليه ، وفي المكان الذي يحتاجون إليه فقط ، أحد أكبر تحديات العلاجات القائمة على تقنية كريسبر(تصويب الجينات). تعتمد التجارب التي بدأت حتى الآن على حلول ملائمة للتسليم ، ولكن مع تحسن التسليم ، ستتوسع قائمة الخيارات بشكل كبير.
المزيد من الدقة الطبية في البداية يجب البحث عنهاعلى الرغم من أن التجارب السريرية الحالية لـ تصويب الجينات مثيرة ، إلا أنها تعتمد على إجراء تعديلات على الحمض النووي تكون سهلة بالنسبة لإنزيمات تصويب الجينات-Cas - فهي ليست بالفعل اختبارات رئيسية لما يمكن أن تفعله تقنية تصويب الجينات نفسها. فيما يتعلق بفهم المجالات الأخرى لإمكانات كريسبر(تصويب الجينات) ، سنتعلم الكثير من المعالم المستقبلية:لا يزال علاج كريسبر(تصويب الجينات) الذي يتضمن إدخال حمض نووي لإصلاح أو استبدال تسلسل خاطئ ، في جوهره "لصق" في مادة جديدة ، يمثل تحديًا كبيرًا.علاج كريسبر(تصويب الجينات) يقوم بإصلاح جينات متعددة في وقت واحد. العديد من الحالات الشائعة ، مثل مرض السكري وأمراض القلب ، "متعددة الجينات" ، مما يعني أن الجينات المتعددة تلعب دورًا في تطورها. بينما حقق الباحثون إنجازات رائعة في الخلايا المعزولة والنماذج الحيوانية ، إلا أننا ما زلنا طويلاًتعد تصويب الجيناتi و تصويب الجيناتa استراتيجيات لتغيير مستوى البروتين دون تغيير تسلسل الحمض النووي. طريقة من إجراء تغييرات متعددة على الجينوم في مرضى حقيقيين.
تجربة تُستخدم فيها أدوات كريسبر(تصويب الجينات) لتشغيل الجينات وإيقافها دون تعديل تسلسل الحمض النووي. لا تتطلب هذه الإستراتيجيات ، المعروفة باسم تنشيط وتثبيط كريسبر(تصويب الجينات) ، إجراء فواصل في الحمض النووي للمريض ، لذا قد تكون أكثر أمانًا. لكن من غير الواضح إلى متى ستستمر آثارها على البشر. علاج يستخدم تصويب الجينوم الأساسي. يستخدم تصويب الجينوم الأساسي مكونات كريسبر(تصويب الجينات) لتغيير أحرف الحمض النووي الفردية مباشرةً دون إحداث فواصل في الحمض النووي. بالنسبة للأمراض التي تسببها التغييرات أحادية الحرف في الحمض النووي ، قد يكون محرر القواعد خيارًا أكثر أمانًا من كريسبر(تصويب الجينات).مزيد من المعلومات حول التجارب السريرية تصويب الجيناتإذا كنت أنت أو أحد أفراد أسرتك مهتمًا بالمشاركة في تجربة سريرية ، فيمكنك معرفة المزيد حول كيفية عمل التجارب السريرية في الولايات المتحدة وكيفية العثور عليها في صفحة المرضى والعائلات. ناقش جميع القرارات الطبية المهمة مع طبيبك. ضع في اعتبارك أن التجارب السريرية هي الاختبارات الأولى للعلاجات الطبية الجديدة ، لذا فهي بطبيعتها محفوفة بالمخاطر على المرضى ولا يمكن ضمان نجاحها أبدًا.
https://innovativegenomics.org/news/تصويب الجينات-clinical-trials-2021/
Post A Comment: