التعريف:- متلازمة ولفرام ، والتي تُعرف أيضًا بالاختصار DIDMOAD ، هي حالة وراثية تتميز بمرض السكري الكاذب (DI) ، ومرض السكري في مرحلة الطفولة (DM) ، وفقدان البصر التدريجي الناتج عن ضمور العصب البصري (OA) ، والصمم قد تشمل الأعراض الأخرى ضعف المثانة والأمعاء ، ومشاكل في أجزاء من الأذن الداخلية والدماغ التي تساعد على التحكم في التوازن وحركات العين (العجز الدهليزي) ، ومشاكل تنظيم درجة الحرارة ، وانخفاض التوازن ، والمشية غير المتناسقة (الرنح) وعجز حاسة الشم. كما لوحظت أعراض نفسية مثل القلق والاكتئاب في بعض الحالات. هناك نوعان من متلازمة ولفرام (النوع 1 والنوع 2) والتي تختلف في المقام الأول عن سببها الجيني. النوع 1 ناتج عن تغيرات (طفرات) في جين WFS1 ، بينما النوع 2 ناتج عن طفرات في جين CISD2. كلا الشكلين موروثان بطريقة وراثية متنحية. ومع ذلك ، فإن بعض حالات متلازمة ولفرام من النوع الأول لها وراثة سائدة وراثية وتكون أكثر حدة. يُشتبه في التشخيص في حالات الإصابة بداء السكري وضمور العصب البصري الذي يظهر في مرحلة الطفولة ، ولا يرجع هذا الضعف البصري إلى مرض السكري. علاج الأعراض وداعم. يحتوي نوعا متلازمة ولفرام (النوع 1 والنوع 2) على العديد من الميزات المتداخلة. الوراثة:- متلازمة ولفرام موروثة بطريقة وراثية متنحية. هذا يعني أنه لكي يتأثر الشخص ، يجب أن يكون لديه طفرة(الصورة المتنحية) في كلتا نسختين من الجين المسؤول في كل خلية. عادة ما يحمل والدا الشخص المصاب نسخة واحدة متحولة من الجين ويشار إليهما على أنهما حاملان. عادةً لا تظهر على ناقلات المرض علامات أو أعراض الحالة. عندما يكون لدى اثنين من حاملي حالة وراثية متنحية أطفال ، فإن كل طفل لديه خطر 25٪ (1 من 4) للإصابة بهذه الحالة ، و 50٪ (1 من 2) معرض لخطر أن يكون ناقلًا مثل كل من الوالدين ، و 25 ٪ فرصة ألا يكون لديك الشرط وألا يكون ناقلًا.
الأعراض:- تتميز متلازمة ولفرام من النوع الأول ، والتي تُعرف أيضًا بالاختصار DIDMOAD ، بمرض السكري الكاذب (DI) ، ومرض السكري في مرحلة الطفولة (DM) ، وفقدان البصر التدريجي بسبب ضمور العصب (OA) ، والصمم سيصاب حوالي 65٪ من الأشخاص المصابين بهذه الأعراض الأربعة جميعها ، بينما يعاني البعض الآخر من بعض المشكلات الصحية المرتبطة بها فقط.قد تشمل العلامات والأعراض الأخرى لمتلازمة ولفرام من النوع الأول ما يلي: تشوهات المسالك البولية،ترنح (مشاكل في التنسيق والتوازن)،فقدان حاسة الشم،فقدان منعكس الكمامة،رمع عضلي (تشنجات عضلية)،قلة الإحساس في بعض أجزاء الجسم (اعتلال الأعصاب المحيطية)،النوبات،اكتئاب،سلوك متهور و / أو عدواني،ذهان،مشاكل الجهاز الهضمي و الإعاقة الذهنية،عدم انتظام التنفس بسبب عدم قدرة الدماغ على التحكم في التنفس (انقطاع النفس المركزي) وفشل الجهاز التنفسي المركزي،قصور الغدد التناسلية عند الذكور (كميات منخفضة من هرمون التستوستيرون الجنسي)بالإضافة إلى العلامات والأعراض الموجودة في متلازمة ولفرام من النوع 1 ، قد يعاني الأشخاص المصابون بمتلازمة ولفرام من النوع 2 أيضًا من قرحة في المعدة و / أو الأمعاء. والميل إلى النزيف بشكل مفرط بعد الإصابة
قد يساعد السباق لعلاج متلازمة نادرة قاتلة الآخرين الذين يعانون من اضطرابات شائعة مثل مرض السكري . تقول مورين مارشال دوس إن أول علامة على تدهور بصرها جاءت عندما أخطأت في تحديد لون الفستان. في اجتماع في الفناء الخلفي منذ حوالي 20 عامًا ، أشارت ساكن إنديانابوليس إلى فستان أصفر جذاب كانت ترتديه امرأة أخرى. "هل ترى ذلك باللون الأصفر؟ تتذكر مارشال دوس رد زوجها ، إنها ترتدي فستانًا ورديًا. اليوم ، مارشال دوس أعمى عمليا. بمساعدة من النظارات المصممة خصيصًا والتي تكبر الأشياء 500 مرة ، "يمكنني رؤية الأشكال" ، كما تقول. لكنها لم تعد قادرة على القيادة واضطرت إلى ترك الوظيفة التي أحبتها كأمين مكتبة مدرسة. إلى جانب ضعف الرؤية لديها ، فهي مصابة بداء السكري من النوع الأول وفقدت حاسة التذوق والشم.مارشال دوس هو واحد من 15000 إلى 30.000 شخص حول العالم يعانون من متلازمة ولفرام ، وهو مرض وراثي. لعقود من الزمان ، ظلت الحالة غامضة وغير قابلة للعلاج وقاتلة. ولكن في السنوات القليلة الماضية ، بدأت الرؤى في آليتها تؤتي ثمارها ، مما أدى إلى التجارب السريرية الأولى للأدوية التي قد تبطئ المرض وأثارت الآمال في أن العلاج الجيني وأداة تعديل الحمض النووي CRISPR قد يصححان العيوب الجينية الكامنة. تقول عالمة الفسيولوجيا باربرا إيرليش من كلية الطب بجامعة ييل: "هذا مرض نادر يخبرنا العلم الأساسي بكيفية علاجه".
يمكن أن يساعد البحث أيضًا أكثر من عدد قليل نسبيًا من مرضى متلازمة ولفرام. يقود العديد من أعراض المرض إلى خلل في الشبكة الإندوبلازمية (الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية) ، وهي العضية متعددة الحواجز التي تعمل كمدرسة نهائية للعديد من البروتينات الخلوية. تُعرف المشكلة نفسها باسم إجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية ، وهي تساعد في دفع الأمراض الأكثر شيوعًا ، بما في ذلك مرض السكري من النوع 2 ، والتصلب الجانبي الضموري (ALS) ، ومرض باركنسون ، ومرض الزهايمر. يقول عالم الوراثة الطبية فوميهيكو "فومي" أورانو من كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت لويس: "إن متلازمة ولفرام هي النموذج الأولي لاضطراب الشبكة الإندوبلازمية". نظرًا لأن متلازمة ولفرام "أبسط" ، كما يقول سكوت أوكس ، عالِم بيولوجيا الخلايا وأخصائي علم الأمراض في جامعة شيكاغو ، يعتقد الباحثون أنها يمكن أن تلقي الضوء على آليات الأمراض الأخرى التي تسبب اضطراب الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية ، والتي تؤثر على مئات الملايين من الناس في جميع أنحاء العالم.في أواخر ثلاثينيات القرن الماضي ، أصيب أربعة أطفال مصابين بالسكري بالعمى ، وكان الأطباء في حيرة من أمرهم. مثل العديد من الأشخاص الآخرين في الولايات المتحدة الذين يعانون من الكساد الكبير ، كان الأشقاء يتبعون نظامًا غذائيًا تافهاً ، ويعيشون على البطاطس والخبز ودقيق الشوفان والقليل من الحليب. ولكن بعد فحص ثلاثة من الأطفال ، استبعد دونالد ولفرام ، الطبيب في Mayo Clinic في روتشستر ، مينيسوتا ، وزميله في طب العيون أن سوء التغذية هو سبب حالتهم المحيرة. لم يتم إلقاء اللوم على التسمم بالرصاص ومرض الزهري - على الرغم من شيوعهما بدرجة كافية -. عندما كتب ولفرام وشريكه الحالات في عام 1938 ، استنتجوا أن الأعراض يمكن أن تكون "مظاهر لآفة دماغية وراثية أو مكتسبة".
كان الأطباء على حق في أن المتلازمة التي سميت في النهاية باسم ولفرام وراثية. الطفرات المتنحية في الجين لبروتين يسمى ولفرامين مسؤولة عن معظم الحالات ، مع وجود خلل في الجين الثاني يسبب معظم البقية. ومع ذلك ، كان الزوج مخطئًا في الاعتقاد بأن الخلل يكمن في الدماغ فقط. بدلاً من ذلك ، تنبع الأعراض من موت الخلايا على نطاق واسع. يقول مارشال دوس: "إنه بالتأكيد مرض يصيب الجسم كله".أولى علامات المرض ، التي تظهر عندما يكون المرضى من الأطفال ، عادة ما تكون داء السكري ، أو خلل في التمثيل الغذائي للسكر ، والذي ينجم عن زوال خلايا بيتا التي تفرز الأنسولين في البنكرياس. يصاب معظم المرضى أيضًا بحالة غير مرتبطة بمرض السكري الكاذب ، حيث لا تقدم الغدة النخامية ما يكفي من الهرمون الذي يساعد في التحكم في توازن السوائل في الجسم ، مما يتسبب في إنتاج الكلى لكميات هائلة من البول. تؤدي الطفرات في جين ولفرامين إلى تعطيل الشبكة الإندوبلازمية وتؤدي إلى موت الخلايا في جميع أنحاء الجسم ، مما يتسبب في مجموعة من الأعراض.1- الصمم: يبدأ المرضى عادة في فقدان سمعهم في سن المراهقة.2-صعوبة التوازن والتنسيق: يهاجم المرض المخيخ ، مما يعيق القدرة على التحكم في الحركة.3-داء السكري تموت خلايا بيتا المنتجة للإنسولين ، مما يعيق استخدام الجسم للسكر كطاقة.4- صعوبة في التنفس من خلال إتلاف جذع الدماغ ، يمكن للمرض أن يعطل التنفس.5- داء السكري الكاذب: بسبب وجود خلل في الغدة النخامية ، تفرز الكلى الكثير من البول.6-فقدان البصر مع موت الخلايا في العصب البصري ، يصاب المريض بالعمى تدريجياً.
تقول إيلي وايت ، البالغة من العمر 19 عامًا ، من سينتينيال ، كولورادو ، والتي تم تشخيصها بمتلازمة ولفرام قبل 12 عامًا ، إنها لم تنم ليلة كاملة منذ أن كانت في الثالثة من عمرها. تنهض مرارًا وتكرارًا لاستخدام الحمام ومراقبة نسبة السكر في دمها.ومع ذلك ، تقول هي ومرضى آخرون إنه على الرغم من أن هذه المشاكل مزعجة ، إلا أنها ليست النتيجة الأكثر إثارة للقلق من المرض. "أكبر أعراض من متلازمة ولفرام التي تؤثر علي أكثر من غيرها هي رؤيتي ، "يقول وايت. لأن الخلايا العصبية في العصب البصري تتلف ، فعادة ما يصاب المرضى بالعمى في غضون 10 سنوات من ظهور أعراضهم البصرية الأولى. تموت الخلايا العصبية الأخرى أيضًا. مع تقدم المرض ، تنتهي صلاحية خلايا المخ ويصبح المشي والتنفس والبلع صعبًا. يموت معظم المصابين بمتلازمة ولفرام قبل سن الأربعين ، غالبًا بسبب عدم قدرتهم على التنفس. مارشال دوس ، البالغ من العمر 57 عامًا ، هو واحد من أقدم المرضى. يقول أورانو إن أحد جيناتها الطافرة قد ينتج عنه نسخة وظيفية جزئية من ولفرامين ، مما يؤدي إلى شكل أكثر اعتدالًا من المرض.أتاح اثنان من التقدمين البدء في معالجة هذه الأعراض. الأول كان اكتشاف أورانو منذ ما يقرب من 20 عامًا والذي ربط متلازمة ولفرام بإجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانيةالشبكةالاندوبلازمية بالسيتوبلازم . الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية هو المكان الذي ينثني فيه حوالي ثلث البروتينات المصنوعة حديثًا في الخلية إلى الأشكال الصحيحة وتخضع لضبط دقيق. يمكن أن تتطور الخلايا إلى إجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية عندما تكون تحت الإكراه ، مثل عندما لا يكون لديها ما يكفي من الأكسجين أو عندما تبدأ البروتينات الخاطئة في التراكم داخل العضية.
في تجارب أنبوب الاختبار ، كان أورانو وزملاؤه يقيسون نشاط الجينات لتحديد الجينات التي تساعد في تخفيف إجهادالشبكة الإندوبلازمية الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية. أحد الجينات التي ظهرت لتشفير ولفرامين ، والذي أظهر العلماء في عام 1998 أنه تحور في مرضى متلازمة ولفرام. متابعةً لهذا الاكتشاف ، قرر أورانو وفريقه أن ولفرامين يشارك في ما يُعرف باسم استجابة البروتين غير المطوية ، وهي آلية للتعامل مع إجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية حيث تتخذ الخلايا خطوات بما في ذلك إعادة إنتاج البروتين.يعتقد العلماء أن wolframin يلعب دورًا رئيسيًا في استجابة البروتين غير المكشوف ، على الرغم من أنهم لم يسمحوا بالضبط كيف. عندما يتضرر ولفرامين ، تصبح الخلايا عرضة للإجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية. وإذا لم يتمكنوا من تخفيف هذا التوتر ، فإنهم غالبًا ما يدمرون أنفسهم ، مما قد يفسر سبب موت العديد من الخلايا العصبية وخلايا بيتا في المرض.قد يؤذي ولفرامين المعيب الخلايا بطرق أخرى. يميل الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية إلى إمداد الخلية بالكالسيوم ، ويطلق ويمتص الأيون باستمرار للتحكم في الكمية في السيتوبلازم. تعزز التغيرات في مستويات الكالسيوم بعض الأنشطة الخلوية ، بما في ذلك تقلص خلايا عضلة القلب وإطلاق الخلايا العصبية للناقلات العصبية. ويؤثر ولفرامين على تنظيم الكالسيوم.
أفاد إيرليش وزملاؤه في يوليو 2020 في Proceedings of the National Academy of Sciences أن خلايا بيتا المعدلة وراثيًا لتفتقر إلى ولفرامين وظيفي مع الكالسيوم. وجد الفريق أنه عند التعرض للكثير من السكر ، فإن الخلايا المعدلة تفرز كمية أقل من الأنسولين وتكون أكثر عرضة للموت من خلايا بيتا السليمة. تشترك الخلايا في هذا الضعف مع خلايا بيتا من مرضى متلازمة ولفرام. يقول إيرليش: "نعتقد أن الكالسيوم الزائد يؤدي إلى موت الخلايا بشكل زائد".يمكن أن تؤدي أعطال الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية إلى أوتار العضيات الأخرى أيضًا. يتبرع قسم الطوارئ بالكالسيوم للميتوكوندريا ، محطات توليد الطاقة بالخلية ، مما يساعدها على توليد الطاقة. في عام 2018 ، اكتشف فريق بقيادة عالمة الأحياء الجزيئية سيسيل ديليتري وعالم الأحياء الجزيئي والخلوي بنجامين ديلبرات ، وكلاهما من وكالة أبحاث الطب الحيوي الفرنسية INSالشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانيةM ، أن الميتوكوندريا تتلقى كمية أقل من الكالسيوم من الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية وتنتج طاقة أقل في خلايا مرضى متلازمة ولفرام. يتوقع الباحثون أن تلك الميتوكوندريا الضعيفة يمكن أن تحفز موت خلايا العصب البصري.يحمل Fumihiko Urano عقار dantrolene ، وهو دواء مرخي للعضلات ساعد في اختباره كعلاج لمتلازمة ولفرام. كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت. لويس
كان الارتباط بين إجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية ومتلازمة ولفرام حاسمًا لتحديد العلاجات المحتملة لأنه "بخلاف ذلك لن يكون لدينا ما نستهدفه" ، كما يقول أورانو. لكن التطور الثاني كان أيضًا أساسيًا ، كما يقول: مناصرة ودعم منظمات المرضى ، مثل مؤسسة Snow Foundation ومؤسسة Ellie White Foundation ، التي ترأسها والدة تحمل الاسم نفسه. لقد صعدت المؤسسات بالمال من أجل الأبحاث المعملية والتجارب السريرية عندما لم يتم الوصول إلى مصادر أخرى ، بما في ذلك الوكالات الحكومية.يقول العلماء والمرضى والمدافعون عنهم إن أورانو يستحق أيضًا الكثير من الفضل. إلى جانب علاج المرضى ، يرأس السجل الدولي للحالات وتولى زمام المبادرة في تنظيم التجارب السريرية وفحص المركبات لاستخدامها المحتمل كعلاجات وابتكار علاجات محتملة. تقول ستيفاني سنو جيبل ، المؤسس المشارك لمؤسسة Snow Foundation ، التي ساعدته منذ حوالي 10 سنوات في إقناعه بالتخلي عن وظيفة رائعة كرئيس قسم في إحدى الجامعات اليابانية وتولي برنامج Wolfram في واشنطن: "من الواضح أن فومي هي القوة الدافعة". جامعة.يمكن للمرضى قريباً البدء في جني الفوائد. في عام 2016 ، بدأ أورانو وزملاؤه أول تجربة إكلينيكية في العالم للمرض: دراسة المرحلة 1/2 لدانترولين ، وهو مرخٍ عضلي معتمد. كان الجزيء الأفضل أداءً عندما قاموا بفحص 73 علاجًا محتملاً لقدرتها على إنقاذ الخلايn للطباعة التمهيدية لشهر أكتوبر 2020. لكن في بعض المرضى ، بدا أن خلايا بيتا تعمل بشكل أفضل وتطلق المزيد من الأنسولين. الدواء آمن ، لكن أورانو يقول إنه سيحتاج إلى تعديل كيميائي لاستهداف آثاره قبل أن تبرر التجارب المستقبلية.
يتابع الباحثون علاجات أخرى محتملة تستهدف إجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية أو مستويات الكالسيوم. في عام 2018 ، أطلق علماء المملكة المتحدة تجربة ستشمل 70 مريضًا لتقييم فالبروات الصوديوم ، وهو علاج للاضطراب ثنائي القطب والصرع الذي يمنع ، في المختبر ، الخلايا التي تحتوي على ولفرامين معيب من الموت. في العام الماضي ، دخل مركب آخر ظهر من شاشات أورانو ، عقار السكري ليراجلوتيد ، في تجربة سريرية. في العام الماضي أيضًا ، حصل عقار تجريبي طورته شركة Amylyx Pharmaceuticals لمرض الزهايمر و ALS على تصنيف دواء يتيم من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لمتلازمة ولفرام لأنه يحد من إجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية. يقول أورانو إن هذا التصنيف يوفر إعفاءات ضريبية وحوافز أخرى ، وسيبدأ المحاكمات قريبًا.إيرليش وفريقها لديهم مرشح خاص بهم بدأوا في اختباره على القوارض: عقار ibudilast ، المعتمد في اليابان لعلاج الربو. وجد الباحثون أنه يقلل من مستويات الكالسيوم في خلايا بيتا التي تفتقر إلى ولفرامين ويعزز بقائها على قيد الحياة وإنتاج الأنسولين. قد تكشف مشاريع الفحص الجديدة عن المزيد من المرشحين.
لكن أورانو يعرف أنه حتى لو حصل العلاج على الموافقة ، فسيكون مجرد "إسعافات أولية لمتلازمة ولفرام". على أمل تطوير علاج جيني ، يقوم هو وزملاؤه بإدخال جينات بديلة في خلايا من المرضى ومن الفئران المصممة لتكرار المرض. يمنح الباحثون الخلايا بنسخ صحية من جين الولفرامين أو جين البروتين الذي يقلل من إجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية لتحديد ما إذا كانت تستعيد الوظيفة الخلوية وتقلل من موت الخلايا. في INSالشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانيةM ، يقوم Delettre وزملاؤه أيضًا بتقييم ما إذا كان توجيه جين عامل إلى خلايا العصب البصري يمكن أن يحد من فقدان البصر لدى الفئران المصابة بخلل في ولفرامين. لا يزال العلماء يجمعون البيانات ، لكن النتائج الأولية تشير إلى أن العلاج يمكن أن يوقف التدهور.كما لجأ أورانو ومعاونوه إلى محرر الجينوم كريسبر ، حيث قاموا بنشره لتصحيح الخلل الجيني في الخلايا الجذعية للمرضى ثم زرعها في خلايا بيتا. أفاد الفريق في أبريل 2020 في Science Translational Medicine أنه عندما زرع الباحثون الخلايا المجددة في الفئران المصابة بداء السكري ، عاد السكر في دم الحيوانات إلى المستويات الصحية.تتعاون عالمة بيولوجيا الخلايا الجذعية كاثرين فيرفايلي من جامعة KU Leuven في بحث CRISPR. لكنها لاحظت أنه نظرًا لأن جين ولفرامين المعيب يؤثر على العديد من الأنسجة ، سيتعين على الباحثين اكتشاف كيفية توصيل مكونات كريسبر لمعظم الخلايا في الأعضاء الكبيرة مثل الدماغ والكبد - وهو احتمال تسميه "شاقًا جدًا". يوافق أورانو على ذلك ، ويتنبأ بأن علاجات ولفرام المعتمدة على كريسبر قد تستغرق من 10 إلى 20 عامًا لتطويرها. يقول إن النهج البديل ، العلاج الجيني ، يمكن أن يصل إلى التجارب السريرية بسرعة أكبر ، في غضون 3 إلى 10 سنوات ، لأن الباحثين لديهم خبرة أكبر في العلاج الجيني وقد ابتكروا العديد من العلاجات التي تمت الموافقة عليها بالفعل لأمراض أخرى.
نظرًا لأنها تنبع من خلل جيني واحد ، يمكن لمتلازمة ولفرام أيضًا أن تساعد العلماء في تحديد دور الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية في الأمراض الأكثر تعقيدًا ، بما في ذلك الحالات العصبية والسكري من النوع 2 والسرطان. تتعثر الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية أيضًا في تلك الأمراض ، مما يؤدي إلى موت الخلايا ، ولكن يصعب تمييز الآلية لأنها تنبع من عدد لا يحصى من العوامل الوراثية والبيئية. في مرض الزهايمر ، على سبيل المثال ، تتطور الخلايا العصبية إلى إجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية حيث تتراكم البروتينات الخاطئة داخل الخلايا وخارجها.إلى جانب تعميق فهم الباحثين للحالات الأخرى ، قد يقدم البحث عن متلازمة ولفرام علاجات مرشحة. يقول أوكس: "سيكون الجميع متحمسين للغاية إذا تمكنا من تحقيق تقدم في استهداف إجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية في متلازمة ولفرام". "سيفتح المجال بأكمله للقيام بذلك في الأمراض التنكسية الأخرى."ا مع إجهاد الشبكة الاندوبلازمية بالخلية الإنسانية النهائي.
عليك أن تكتب هذه العبارة(wolfram syndrome) علي محرك البحث لتحصل علي المزيد من المعلومات.
Post A Comment: