هناك محاولات عديدة للعلاج الجيني لأنيميا البحر الأبيض المتوسط أو الانيميا المنجليا أو الهيموفيليا، وهذا النشاط من الشركات للتغلب علي الأثار الجانبية لبعض طرق العلاج الجيني مثل الفيروس الناقل وأثر ذلك علي الكبد بحكم أنه مرشح السموم في الجسم وهذا ما يتضح من خلال الجزئين حول هذا الموضوع فققد كتب جوسلين كايزر مار بأنه قد. خلصت شركة يوني كيور إلى أن الفيروس المستخدم على نطاق واسع في العلاج الجيني من غير المرجح أن يكون قد تسبب في الإصابة بسرطان الكبد لدى مريض بالهيموفيليا في تجربة إكلينيكية. أثار الورم ، الذي تم اكتشافه في كانون الأول (ديسمبر) 2020 ،يثير ورم الكبد في متلقي العلاج الجيني مخاوف بشأن الفيروس المستخدم على نطاق واسع في العلاج إنه لأخبار مقلقة أن الباحثين في العلاج الجيني توقعوها منذ فترة طويلة: مريض بالهيموفيليا حُقن بفيروس يحمل جينًا علاجيًا في تجربة إكلينيكية طور ورمًا في الكبد. أوقفت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) التجارب السريرية ذات الصلة ، وتحقق شركة يوني كيور الهولندية التي تقف وراء الدراسات الآن فيما إذا كان الفيروس نفسه هو الذي تسبب في الإصابة بالسرطان.يقول خبراء العلاج الجيني أن هذا غير مرجح. كان المريض يعاني من ظروف أساسية تجعله عرضة للإصابة بسرطان الكبد. ومع ذلك ، يقول العلماء إنه من الأهمية بمكان استبعاد أي دور للفيروس المرتبط بالغدة (AAV) ، أو نظام توصيل الفيروس ، أو الناقل ، الذي يُستخدم في مئات من تجارب العلاج الجيني الأخرى. يقول الطبيب والعالم ديفيد ليليكراب من جامعة كوينز ، وهو باحث في مرض الهيموفيليا لم يشارك في دراسة يوني كيور: "سيرغب الجميع في معرفة ما حدث".
العلاج الجيني لأشكال مختلفة من اضطراب تخثر الدم كان الهيموفيليا أحد أحدث قصص النجاح في هذا المجال. يبدو أن علاج يوني كيور للهيموفيليا B من بين العلاجات الفعالة ، حيث لم يعد 52 من 54 مريضًا بحاجة إلى حقن العامل التاسع بعد 6 أشهر في أحدث دراسة. ولكن بالأمس ، كشفت يوني كيور أن الموجات فوق الصوتية على البطن التي تم إجراؤها كجزء من مراقبة السلامة المستمرة للمشاركين في التجربة وجدت كتلة كبدية لدى مريض تمت معالجته في أكتوبر 2019 ، مما دفع إدارة الغذاء والدواء إلى فرض تعليق على تجارب الهيموفيليا الثلاث للشركة. تسببت الأخبار في انخفاض أسهم يوني كيور ، إلى جانب أسهم شركات أخرى تعمل على العلاج الجيني لـ AAV.ومع ذلك ، هناك سبب للاعتقاد بأن الفيروس لم يسبب السرطان. كان المريض أكبر سنًا ، كما يشير يوني كيور ، وكان مصابًا بمرض في الكبد يزيد من مخاطر الإصابة بالسرطان. كما أصيب بفيروس التهاب الكبد B و C منذ أكثر من 25 عامًا. ترتبط العدوى المزمنة لهذه الفيروسات بـ 80٪ من حالات سرطان الخلايا الكبدية ، وهو نوع سرطان الكبد الذي وجده المشاركون في التجربة. لكن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وآخرين قلقون لأن نواقل AAV أنتجت السرطان في دراسات الفئران.
عادةً ما يشكل الحمض النووي الذي يتم تسليمه بواسطة AAV حلقة عائمة حرة في نواة الخلية. لكن الدراسات التي أجريت على الفئران حديثي الولادة أظهرت أن فيروس AAV يمكنه أحيانًا دمج حمولته في كروموسومات المتلقي ويسبب سرطان الكبد. وفي العام الماضي ، أفاد الباحثون أن العديد من الكلاب التي عولجت بـ AAV للهيموفيليا A لديها حمض نووي غريب في مواقع الكروموسوم مما أدى على ما يبدو إلى نمو سريع للخلايا. لكن هذا كان بعد سنوات من تلقي الكلاب العلاج ، ولم تصاب الحيوانات بأورام. نظرًا لأن مريض يوني كيور تلقى العلاج الجيني مؤخرًا نسبيًا ، فمن "غير المعقول" أن يكون AAV هو السبب الرئيسي للسرطان ، كما يقول Lillicrap. ويضيف أنه مع ذلك ، إذا كان المريض يعاني بالفعل من ورم كبدي بطيء النمو بسبب عدوى التهاب الكبد ، فمن الممكن أن يدخل AAV في الحمض النووي لخلايا الكبد بطريقة تحفز على النمو بشكل أسرع.
لمعرفة ما إذا كان ذلك قد حدث أم لا ، سيحتاج يوني كيور أولاً إلى تأكيد أن الورم سرطاني من خلال أخذ عينة ، ثم تحليل العينات الخلوية بحثًا عن التغييرات الجينية. يمكن أن يكون AAV متورطًا إذا كان الورم مكونًا بالكامل من خلايا متطابقة ، أو مستنسخات ، تحتوي على آثار لشحنة الحمض النووي لـ AAV في جينوم الخلايا بالقرب من جينة النمو أو السرطان ، كما تقول دينيس ساباتينو من مستشفى الأطفال في فيلادلفيا ، والتي قاد دراسة الكلب المنشورة مؤخرًا. "يجب العثور على الحمض النووي لـ AAV في نفس الموقع بالضبط في جميع خلايا الورم."تتوقع الشركة إكمال هذه الدراسات في الأشهر القليلة المقبلة. إذا كان AAV مرتبطًا بالسرطان ، فقد يثير ذلك مخاوف السرطان بشأن العلاجات الجينية الأخرى باستخدام جرعات عالية من AAV ، خاصة للمرضى الأكبر سنًا الذين يعانون بالفعل من تلف الكبد ، كما يقول ليليكراب. مخاوف من أن الفيروس المرتبط بالغدية (AAV) الذي يستخدم لنقل حلقة من الحمض النووي إلى خلايا كبد المريض قد قام عن غير قصد بتشغيل جين سرطاني. لكن الاختبارات التي أجراها يوني كيور على الخلايا السرطانية للمريض أظهرت أن AAV تم إدخاله في الجينوم في جزء صغير فقط (0.027٪) من الخلايا ، وعندما حدث ذلك ، هبط في مناطق مبعثرة بشكل عشوائي. إذا تسبب AAV في خروج خلية واحدة عن السيطرة ، فإن الحمض النووي الفيروسي كان سيظهر في نفس البقع في الكثير من الخلايا السرطانية.
كان لدى المريض أيضًا العديد من الطفرات السرطانية المعروفة في خلايا الورم لديه ، بالإضافة إلى عوامل الخطر لسرطان الكبد بما في ذلك التهاب الكبد B و C على المدى الطويل. النتائج "تدعم الاستنتاج القائل بأن حدث تكامل AAV لم يكن مسؤولاً على الأرجح" عن ورم الكبد ، كما تقول دينيز ساباتينو ، باحثة العلاج الجيني للهيموفيليا من مستشفى الأطفال في فيلادلفيا. "هذه أخبار جيدة للميدان." يأتي إعلان يوني كيور اليوم بعد أقل من 3 أسابيع من اكتشاف شركة أخرى ، وهي شركة بلوبيرد بيو ، أن فيروسًا مختلفًا يسمى ناقل الفيروسة البطيئة ربما لم يلعب دورًا في سرطان الدم لدى المريض في تجربة العلاج الجيني لمرض الخلايا المنجلية. تأمل الشركتان الآن أن ترفع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تعليق تجاربهما. من غير المحتمل أن يكون الناقل الفيروسي سببًا لسرطان الدم في مريض العلاج الجيني
أصبح باحثو العلاج الجيني يتنفسون بسهولة بعد أن ذكرت شركة اليوم أن الفيروس المعدل الذي استخدمته لعلاج مرض فقر الدم المنجلي لدى شخص أصيب لاحقًا بسرطان الدم من غير المرجح أن يكون سبب السرطان. أدت حالة اللوكيميا ، التي كشفت عنها شركة بلوبيرد بيو في 16 فبراير ، إلى قيام الشركة بإيقاف تجربتي مرض فقر الدم المنجلي وتعليق مبيعات علاج مماثل لثلاسيميا بيتا. في الأسبوع التالي ، أوقفت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تجربتي الشركة لمرض الخلايا المنجلية وتجربتي ثلاسيميا بيتا. لكن الشركة أجرت الآن العديد من الاختبارات المعملية ووجدت "أدلة مهمة تثبت أنه من غير المحتمل جدًا أن يلعب ناقلنا BB305 lentiviral دورًا في هذه الحالة" ، كما قال كبير المسؤولين العلميين فيليب جريجوري في بيان صحفي. تجري الشركة الآن مناقشات مع إدارة الغذاء والدواء بشأن رفع التعليق التجريبي.تستخدم الدراسات فيروسًا معدلًا يسمى الفيروس البطيء لإدخال جين علاجي في كروموسومات خلايا الدم الجذعية للمرضى. منذ حوالي عقدين من الزمن ، تم اختبار ناقل فيروسي مختلف لعلاج خلايا الدم الجذعية للمرضى الذين يعانون من اضطراب مناعي وراثي ، وبعد ذلك أصيب العديد منهم بسرطان الدم نتيجة لذلك.
يقترح بلوبيرد أن هذا لم يحدث في تجربة الخلايا المنجلية. كانت الشركة قد ذكرت في 25 فبراير أن خلايا سرطان الدم لدى المريض بها طفرات وتغيرات أخرى في بعض جينات سرطان الدم المعروفة ، مما يشير إلى أن هذه التغييرات - التي تعتبر نموذجية في سرطان الدم - ساهمت في الإصابة بالسرطان.لم يستبعد ذلك تمامًا دور الناقل البطيء ، الذي قالت الشركة سابقًا إنه أدخل الحمض النووي الخاص به في خلايا سرطان الدم لدى المريض. لكن اليوم ذكرت الشركة أن الجين الذي هبط فيه هذا الحمض النووي ، VAMP4 ، لا يلعب دورًا معروفًا في السرطان. علاوة على ذلك ، أظهرت الاختبارات أن الحمض النووي الذي تم إدخاله في VAMP4 لم يُشغل أو يوقف أي جينات قريبة. يتفق الباحث في العلاج الجيني دونالد كون من جامعة كاليفورنيا بلوس أنجلوس مع استنتاج الشركة. يقول كوهن ، وهو واحد من عدة باحثين أكاديميين استشاروا بلوبيرد: "لا يوجد دليل على أن العدد الصحيح كان يؤثر على التعبير عن أي جينات بالقرب من موقع تكامله". وهذا يجعل القضية "مختلفة تمامًا" عن الحالات التي كانت موجودة قبل سنوات. (يدفع بلوبيرد لكون مقابل وقته ، لكنه يقول إن ذلك لم يؤثر على رأيه).
أفاد بلوبيرد أيضًا أن مريضًا مختلفًا قد طور حالة ما قبل الدم تسمى متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS). لكن الشركة تراجعت عن هذا القلق. تقول الآن إن لدى الشخص بعض العلامات المحتملة - فقر الدم وكروموسوم إضافي في بعض خلايا نخاع العظام - ولكن لم يتضح أن لديه خلايا غير طبيعية في نخاع العظم تشير إلى متلازمة خلل التنسج النقوي.
Post A Comment: