حقن إسكات الجينات يعكس الألم في الفئران | الكاتب المصري د. إِيهاب محمد زايد

كتبت كيلي سيرفيك مار. قد يؤدي ابتلاع حبة أوكسيكودون إلى تهدئة الأعصاب والألم الحاد ، ولكن الدواء يقوم بزيارات أخرى غير مرغوب فيها في الدماغ - إلى المراكز التي يمكن أن تؤدي إلى الإدمان وتثبيط التنفس. الآن ، أظهرت دراسة أجريت على الفئران أن أنواعًا معينة من الألم يمكن منعها أو عكسها دون آثار جانبية واضحة عن طريق إسكات الجين المسؤول عن إشارات الألم. إذا كان النهج يخضع لمزيد من الاختبارات ، فقد يمنح مرضى الألم المزمن خيارًا أكثر أمانًا واستمرارية من المسكنات الأفيونية.يقول راجيش خانا ، عالم الأعصاب الذي يدرس آليات الألم والعلاجات المحتملة في جامعة أريزونا: "إنه عمل جميل". على الرغم من نجاحات العلاج الجيني ضد الاضطرابات النادرة والمهددة للحياة ، فقد استكشف عدد قليل من الفرق الأساليب الجينية لعلاج الألم ، على حد قوله. ويرجع ذلك جزئيًا إلى الإحجام عن تغيير الجينوم بشكل دائم لمعالجة الحالات التي ، على الرغم من إعاقتها ، إلا أنها ليست دائمًا أو قاتلة. لكن النهج الجديد لا يغير تسلسل الحمض النووي نفسه ويمكن عكسه نظريًا ، كما يشير خانا. "أعتقد أن هذه الدراسة ستكون معيارنا."

يسبب وخز الإصبع أو لكمة في القناة الهضمية الألم لأن الأعصاب المتفرعة عبر أجسامنا تصل إلى النخاع الشوكي لنقل الرسائل إلى الدماغ. يمكن أن تستمر هذه الرسائل حتى بعد التئام الإصابة الأولية ، مما يسبب ألمًا مزمنًا لإطلاق إشاراتها الكهربائية ، تعتمد الأعصاب المستشعرة للألم على تدفق الأيونات عبر قنوات البروتين في أغشيتها. إحدى هذه القنوات ، تسمى Nav1.7 ، تتميز باضطرابات الألم الملحوظة التي تنشأ عند تعطلها. الأشخاص الذين لديهم طفرات جينية تجعل Nav1.7 مفرط النشاط معرضون لهجمات الألم الحارق. أولئك الذين لديهم طفرات تعمل على تعطيل Nav1.7 لا يشعرون بأي ألم على الإطلاق. تقول كلوديا سومر ، طبيبة الأعصاب بجامعة فورتسبورغ: "في الكتب المدرسية ، يمكنك أن تجد هذه الصور المروعة لأطفال بلا أصابع وبنصف أنف فقط ، لأنهم لم يلاحظوا متى جرحوا أنفسهم".يعد Nav1.7 هدفًا واضحًا لعقاقير علاج الألم ، لكن حظر القناة نفسها أثبت أنه أمر صعب. فشل العديد من الأدوية المرشحة في وقت مبكر في التجارب السريرية. يتمثل أحد التحديات الرئيسية في العثور على عقار يرتبط بـ Nav1.7 مع تجنب القنوات المماثلة في عائلة Nav والتي تعتبر مهمة للجهاز العصبي والقلب والأعضاء الأخرى.

في الدراسة الجديدة ، سعى الباحثون بدلاً من ذلك إلى تقليل كمية Nav1.7 التي تصنعها الخلايا في المقام الأول. قامت المهندسة الحيوية آنا مورينو وزملاؤها بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو بتعديل "المقص الجزيئي" لمحرر الجينات كريسبر. أدت التغييرات التي تم إجراؤها على إنزيم القطع Cas9 إلى ارتباطه بالحمض النووي الذي يجعل Nav1.7 دون تقطيعه ، مما يمنع بشكل فعال تكوين بروتين Nav1.7. عزز الباحثون تأثير الإسكات هذا عن طريق ربط Cas9 بمانع ، وهو بروتين آخر يثبط التعبير الجيني.اختبر الباحثون نهج تصويب الجينات Cas9 - ونهجًا مشابهًا باستخدام بروتين آخر لتعديل الجينات يُعرف باسم إصبع الزنك - في الفئران التي أعطيت العلاج الكيميائي لعقار باكليتاكسيل ، والذي يمكن أن يسبب ألمًا مزمنًا في الأعصاب لمرضى السرطان. قام الفريق بقياس الألم عن طريق دس أقدام الحيوانات بخيط نايلون رفيع. دفع باكليتاكسيل الفئران إلى الانسحاب من الوخزات اللطيفة ، مما يشير إلى أن المنبه غير المؤلم في العادة أصبح مؤلمًا. لكن بعد شهر واحد من حقن علاج إسكات الجينات في السائل الشوكي ، استجابت القوارض إلى حد كبير مثل الفئران التي لم تحصل على باكليتاكسيل مطلقًا ، في حين ظلت القوارض غير المعالجة شديدة الحساسية ، وفقًا لتقرير الفريق اليوم في Science Translational Medicine.

يمكن لهذا النهج أيضًا أن يمنع الألم عند إعطائه قبل حقن مخالب القدمين لمركب الكاراجينان المسبب للالتهاب أو جزيء يسمى BzATP الذي يزيد من حساسية الألم. ولم يكن سلوك الفئران المعالجة مختلفًا عن سلوك الفئران غير المعالجة عندما تعرض مخلبها المقابل - غير الملتهب بفعل الكراجينان - لسطح ساخن. هذه علامة أولية مشجعة على أن الحقن لم يسكت Nav1.7 تمامًا لدرجة أنه يخلق خدرًا خطيرًا لكل الآلام ، كما يقول مورينو. الاختبارات السلوكية لم تكشف حتى الآن عن أدلة على وجود آثار جانبية مقلقة ؛ لا يبدو أن الحقن تغير من حركة الحيوانات أو الإدراك أو مستويات القلق.يقول مورينو إنه لم يتضح بعد إلى متى تستمر آثار الحقن ؛ درس فريقها الفئران المعرضة للكاراجينان لمدة تصل إلى 10 أشهر بعد العلاج وما زالوا يلاحظون التأثيرات. لكنها تتوقع أن التغيرات في الإيبيجينوم - المركبات الكيميائية التي تربط الحمض النووي وتنظم التعبير الجيني - قد تعكس بشكل طبيعي تأثيرات البروتينات التي تعمل على إسكات الجينات بمرور الوقت.

تقول هولي كورداسيويتش ، رئيسة قسم علم الأعصاب في شركة  ايونيس للادوية ، إن هذا النهج "ذكي للغاية". تقوم الشركة بتطوير علاجات للألم لمنع إنتاج Nav1.7 باستخدام خيوط وراثية تسمى ضد قليل النوكليوتيدات الحسية ، والتأثيرات التي يقول كورداسيويتش من المحتمل أن تكون أقصر في المدة من نهج إسكات الجينات.ومع ذلك ، فإن التكلفة يمكن أن تمنع الاستراتيجية الجينية من أن تصبح علاجًا لحالة شائعة مثل الألم المزمن ، كما يحذر عالم الأحياء العصبية جون وود من جامعة كوليدج لندن. "العلاج الجيني حقًا جذاب للغاية من الناحية الفكرية" ، كما يقول ، ولكن تصنيع العلاجات - خاصة الفيروسات التي تنقل المواد الجينية إلى الخلايا - مكلف للغاية لدرجة أن العديد من الشركات تحجم عن الاستثمار فيها.يتوقع مورينو أن يعمل علاج إسكات الجينات النهائي للألم بجرعات (وتكاليف) أقل من العلاجات الجينية الموجودة بالفعل في العيادة ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أنه سيتم توصيله بدقة إلى الخلايا المستهدفة عن طريق الحقن النخاعي بدلاً من الدوران في مجرى الدم.

كما قامت هي وزملاؤها بتأسيس شركة علاج نافيجا لتطوير نهجهم. سيبدأون بمحاولة علاج ألم احمرار العين الوراثي ، وهو اضطراب ألم وراثي نادر ناتج عن فرط نشاط Nav1.7. في النهاية ، يأمل مورينو أن يتمكن هذا النهج من علاج أنواع أكثر شيوعًا من الألم المزمن ، بما في ذلك آلام الأعصاب الناجمة عن العلاج الكيميائي ومرض السكري. تستعد الشركة الآن لخطوة تالية حاسمة في البحث: اختبارات على الرئيسيات غير البشرية.