كتبت هوب هندرسون حاصلة على بكالوريوس في علم الأحياء من جامعة براون ودكتوراه. في البيولوجيا الجزيئية والخلوية من جامعة كاليفورنيا ، بيركلي. انضمت إلى IGI في عام 2019 للعمل في مجال الاتصال العلمي ، وترجمة التطورات في تقنيات تصويب الجينات-Cas إلى لغة عادية.كان عام 2020 عامًا كبيرًا بالنسبة لـ تصويب الجينات - اكتشافات بروتينات Cas الجديدة ، واستخدام تقنية تصويب الجينات لدراسة وتطوير الاختبارات التشخيصية لـ COVID-19 ، وجائزة نوبل ، وأكثر من ذلك. حقق العام الماضي أيضًا نتائج من التجارب السريرية باستخدام تقنية تصويب الجينات ، والتي أبلغنا عنها لأول مرة في عام 2019 ، وبدء التجارب السريرية الجديدة.في هذه المقالة ، سوف نتناول أساسيات التجارب السريرية ثم نرسم التجارب الحالية القائمة على تصويب الجينات(كريسبر) من خلفية المرض إلى ما نأمل حقًا أن نتعلمه من هذه التجارب. أساسيات التجارب السريرية:- في الولايات المتحدة ، تقوم إدارة الغذاء والدواء (FDA) بتقييم علاجات الأمراض الجديدة من أجل السلامة والفعالية من خلال التجارب السريرية على متطوعين من المرضى. تبحث التجارب المبكرة في السلامة والآثار الجانبية. تختبر التجارب اللاحقة الفعالية وتقارن العلاجات الجديدة بالعلاجات القياسية.لا تزال التجارب الحالية التي تستخدم العلاجات القائمة على تصويب الجينات(كريسبر) في مراحلها المبكرة. هذا يعني أنه حتى لو كانت العلاجات آمنة وفعالة ، فمن المحتمل أنها لا تزال على بعد سنوات قليلة من موافقة إدارة الغذاء والدواء وأن تكون متاحة على نطاق واسع للمرضى.يفتح ظهور تقنية تصويب الجينات(كريسبر) إمكانيات جديدة في الطب الدقيق. التجارب الحالية جارية في خمسة مجالات علاجية: اضطرابات الدم ، والسرطانات ، وأمراض العيون ، والالتهابات المزمنة ، واضطرابات طي البروتين. تهدف جميع تجارب تصويب الجينات السريرية الحالية إلى تعديل خلايا أو أنسجة معينة دون التأثير على الحيوانات المنوية أو البويضات ، مما يعني أنه لا يمكن نقل أي تغييرات في الحمض النووي إلى الأجيال القادمة.
اضطرابات الدم:1- خلفية المرض:- تستخدم خلايا الدم الحمراء الهيموجلوبين لنقل الأكسجين من الرئتين إلى جميع أنسجة الجسم. تسبب الطفرات في الجين الذي يشفر جزءًا من جزيء الهيموجلوبين اضطرابين وراثيين مختلفين: مرض فقر الدم المنجلي (SCD) وثلاسيميا بيتا.في مرض الخلايا المنجلية (SCD) ، تتشوه خلايا الدم الحمراء. شكلها الهلالي أو "المنجلي" يجعلها تسد الأوعية الدموية ، مما يبطئ أو يوقف تدفق الدم. وهذا يسبب ألمًا شديدًا ومفاجئًا. تشمل المضاعفات الألم المزمن وتلف الأعضاء والسكتات الدماغية وفقر الدم. في ثلاسيميا بيتا ، لا يصنع المرضى ما يكفي من الهيموجلوبين. وهذا يؤدي إلى فقر الدم والإرهاق. في الحالات الأكثر شدة ، يعاني المرضى من تلف في الأعضاء ، وخاصة في الكبد والعظام والقلب. كلا المرضين يمكن أن يكونا قاتلين.هناك بعض العلاجات المتاحة ، ولكن في كثير من الأحيان ، لا يزال المرضى يعانون من أعراض ومضاعفات خطيرة من أمراضهم. المرضى الذين يعانون من فقر الدم المنجلي الحاد وثلاسيمية بيتا يحتاجون إلى عمليات نقل دم متكررة. يمكن أن تكون عملية زرع النخاع العظمي علاجية ؛ ومع ذلك ، لا يمكن القيام بذلك إلا عندما يمكن العثور على متبرع متطابق سليم. هذا ليس خيارًا لمعظم مرضى فقر الدم المنجلي أو مرضى الثلاسيميا بيتا.
2- استراتيجيات العلاج:- النهج المتبع لعلاج اضطرابات الدم باستخدام تقنية تصويب الجينات(كريسبر) لا يصلح بشكل مباشر المتغيرات الجينية التي تسبب المرض ، ولكنه يستخدم حلاً ذكيًا: بدلاً من الإصلاح المباشر للطفرات المسببة للمرض ، الهدف هو زيادة مستويات الهيموجلوبين الجنيني. هذا شكل من أشكال الهيموجلوبين الذي يصنعه الأجنة في الرحم ، لكن الأطفال والبالغين لا يصنعونه. ليس من المفهوم تمامًا لماذا يتحول البشر من أحد أشكال الهيموجلوبين إلى الآخر ، لكن الهيموجلوبين الجنيني يمكن أن يحل محل الهيموجلوبين البالغ المعيب في خلايا الدم الحمراء. يمكن استخدام هذا العلاج لعلاج كل من ثلاسيميا بيتا وداء الكريّات المنجلية. تتمثل الخطوة الأولى في العلاج في جمع خلايا دم المريض الجذعية من دمائه. بعد ذلك ، يقوم العلماء بتعديل جينومات هذه الخلايا. بعد ذلك ، يقضي العلاج الكيميائي على خلايا الدم الجذعية المعيبة في جسم المريض ، ويعاد المليارات من الخلايا الجذعية المعدلة في الجينوم إلى مجرى الدم. يتم تسليم خلايا الدم الجذعية المعدلة وراثيًا عن طريق الوريد. إذا نجح هذا النهج على النحو المنشود ، فستستقر هذه الخلايا وتخلق مجموعة خلايا دم جذعية جديدة في نخاع العظام ، والتي ستصنع خلايا دم حمراء معدلة تنتج الهيموجلوبين الجنيني.
يعتبر هذا النهج العلاجي تحريرًا للجينوم خارج الجسم الحي ، لأن التعديل يحدث خارج جسم المريض. يضمن التحرير خارج الجسم الحي أن أدوات تحرير الجينوم لا تتلامس إلا مع الخلايا المستهدفة الصحيحة.3- التجارب السريرية الحالية تصويب الجينات(كريسبر) في أول استخدام للعلاج المعتمد على تقنية تصويب الجينات(كريسبر) خارج الجسم الحي لعلاج مرض وراثي ، عالج الباحثون مريضًا مصابًا بالثلاسيميا بيتا في ألمانيا في فبراير 2019. ومنذ ذلك الحين تم علاج 12 مريضًا آخر ، وتمت متابعة سبعة منهم لمدة ثلاثة على الأقل الشهور. لم يحتاج أي من المرضى إلى عمليات نقل دم في الأشهر التالية للعلاج. تم علاج أول مريض مصاب بداء الكريّات المنجلية بنفس العلاج في ناشفيل بولاية تينيسي في يوليو 2019. وقد أظهرت هذه المريضة ، فيكتوريا جراي ، تقدمًا ملحوظًا. تسمع من جراي نفسها. النتائج المبكرة على مرضى آخرين واعدة أيضًا:أظهر جميع المرضى الذين عولجوا من داء الكريّات المنجلية أو ثلاسيميا بيتا مستويات هيموجلوبين طبيعية إلى شبه طبيعية ، بينما 30٪ على الأقل (SCD) أو 40٪ (ثلاسيميا بيتا) من الهيموغلوبين هو الهيموغلوبين الجنيني.في عينات نخاع العظم المأخوذة من جراي ، وهو مريض إضافي بفقر الدم المنجلي وخمسة مرضى بيتا ثلاسيميا ، وجد الباحثون خلايا مع التعديل الجيني المتوقع الذي يسمح لهم بإنتاج الهيموجلوبين الجنيني. يشير هذا إلى أن الخلايا المعدلة قد استقرت بنجاح في نخاع العظم.
الآثار الجانبية المباشرة الوحيدة المرتبطة بالعلاج ناتجة عن إعطاء العلاج الكيميائي.تصويب الجينات-Cas9 التحرير الجيني لمرض الخلايا المنجلية وبيتا ثلاسيميا - Frangoul et al.، New England Journal of Medicine سلامة وفعالية CTX001 في المرضى الذين يعانون من الثلاسيميا ومرض فقر الدم المنجلي المعتمد على نقل الدم - ملخص من Frangoul et al. في الجمعية الأمريكية لأمراض الدم تدير شركة تصويب الجينات Therapeutics و Vertex Pharmaceuticals تجارب الهيموجلوبين الجنيني بشكل مشترك وتجنيد المرضى في الولايات المتحدة وكندا وأوروبا.تخطط تجربة قادمة من UCSF و UCLA و UC Berkeley ، بما في ذلك باحثو IGI ، لاختبار نهج بديل من شأنه إصلاح الطفرة التي تسبب SCD مباشرة.
ما الذي يجب مراقبته؟!! في الوقت الحالي ، هناك الكثير من الأبحاث في علاج اضطرابات الدم. تعمل شركات الأدوية والتكنولوجيا الحيوية وكذلك مؤسسات البحث الأكاديمي على العلاجات الدوائية والوراثية. لا نعرف حتى الآن أي الأساليب ستكون الأكثر أمانًا وفعالية ، ولكن من المؤكد أن المرضى سيستفيدون من زيادة نشاط البحث في هذه المجالات المرضية.النتائج الأولية من فيكتوريا جراي وغيرها من المرضى المتطوعين مشجعة للغاية. نتطلع إلى نتائج أكثر تفصيلاً من المشاركين الآخرين في التجربة ، والذين نأمل أن يظهروا انخفاضًا مشابهًا في الأعراض. تعد المتابعة طويلة الأمد لمرضى جراي والمرضى الآخرين أمرًا بالغ الأهمية: سيتم تعقبهم لسنوات قادمة لمعرفة ما إذا كان العلاج يظل فعالاً ، والبحث عن الآثار الجانبية المحتملة ، مثل الآثار الصحية السلبية أو السرطان من غير المرغوب فيه أو غير المستهدف. التي لن تظهر إلا بعد ذلك."كانت الآثار الجانبية الرئيسية حتى الآن من العلاج الكيميائي الضروري للقضاء على خلايا نخاع العظم الموجودة مسبقًا حتى تنخرط الخلايا المعدلة. تشرح ميغان هوشستراسر ، حاصلة على درجة الدكتوراه ، وخبيرة تصويب الجينات التي درست مع جينيفر دودنا وتشغل الآن منصب مدير برنامج تعليم IGI ، إن العلاج الكيميائي هو عامل مقيد كبير لهذه العلاجات. "إذا كان عليك البقاء في المستشفى لأسابيع لأنك تحصل على استئصال نخاع العظم بالعلاج الكيميائي ، الذي يشل جهاز المناعة ، فهذا أمر محفوف بالمخاطر ومكلف ويستغرق وقتًا طويلاً. هذا عائق كبير لتوسيع نطاق هذا وإتاحته على نطاق واسع. إنها عقبة كبيرة يمكن التغلب عليها إذا وجد شخص ما طريقة لتقديم العلاج مباشرة ، دون استئصال نخاع العظم ".
ستكون قابلية التوسع - الحصول على العلاج للعديد من الأشخاص الذين يحتاجون إليه - تحديًا كبيرًا إذا تقدم العلاج إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء ، بسبب التحديات التقنية لإنشاء منتج فردي وإدارة بروتوكول العلاج والتكلفة. لا يزال البحث في المناهج في الجسم الحي ، والذي يمكن أن يلغي الحاجة إلى العلاج الكيميائي ويقلل من المخاطر والنفقات المرتبطة به ، في المراحل المبكرة ، ولكنه سيكون محور تركيز أولئك الذين يعملون على توفير علاجات قائمة على تصويب الجينات لاضطرابات الدم السرطانات
للمزيد النص الأصلي
https://innovativegenomics.org/news/تصويب الجينات-clinical-trials-2021/
Post A Comment: